Biowaiver monograph for ascorbic acid immediate release solid oral dosage forms
| dc.contributor.advisor | Dr. Ramzi Shawahna | |
| dc.contributor.advisor | Dr. Amjad Hussien | |
| dc.contributor.author | Helen Najdi Naji Al-Masri | |
| dc.date.accessioned | 2017-05-03T09:32:56Z | |
| dc.date.available | 2017-05-03T09:32:56Z | |
| dc.date.issued | 2016 | |
| dc.description.abstract | Background: Demonstrating similarity in terms of safety and efficacy between innovator pharmaceutical products and their generic versions is a critical step in granting marketing authorizations (MAs) for generics. Similarity often proved by conducting in vivo bioequivalence (BE) studies in healthy volunteers. Health regulatory bodies issue MAs for generic versions after furnishing a proof of similarity with their innovator counterparts. BE studies are expensive, time consuming and risky studies since they are conducted in healthy volunteers. Today, the biopharmaceutical classification system (BCS) introduced by Amidon and adapted by various regulatory authorities and organizations like the US Food and Drug Administration (FDA), European Medicines Agency (EMA) and the World Health Organization (WHO) has significantly changed the processes of drug development and approval. Regulatory bodies now allow waiver of in vivo BE studies using surrogate in vitro dissolution testing for immediate release (IR) solid oral dosage forms containing high solubility and high permeability (BCS class I) drugs. Objectives: The objectives of this thesis were to systematically evaluate the possibility of granting biowaiver for immediate release (IR) formulations containing ascorbic acid as an active pharmaceutical ingredient (API). The release characteristics of two formulations containing ascorbic acid were also assessed. Methods:Solubility studies were conducted to determine the aqueous solubility of ascorbic acid at different pH points in the range of 1-7.5 at 37 ºC and to assign a correct solubility class for ascorbic acid. According to the BCS, and the FDA guidelines, a drug substance is considered highly soluble when the highest dosestrength is soluble in 250 ml or less of aqueous media over the pH range of 1–7.5. A standard shake-flask method was applied using three different aqueous media with pH values of 1.0 (maleate buffer), 4.5 (acetate buffer), and 7.5 (phosphate buffer) at 37 °C. The establishment of equilibrium was confirmed by comparing the solubility at 24 h and 48h.Drug levels in the samples were analyzed using UV spectrophotometric assay of ascorbic acid at 260nm. Dissolution experiments on two IR tablets containing ascorbic acid 500 mg were carried out. Dissolution profiles of ascorbic acid 500 mg tablets were generated in 900 ml of deionized water at pH points of 1.2, 4.5 and 6.8 adjusted using 0.1 N HCl or NaOH solutions. A paddle type dissolution apparatus was used and dissolution was tested in according to the USP type-II method. Paddles rotated at 75 rpm and the temperature of the dissolution media was maintained at 37 ± 0.5 ºC. Aliquots of 5 mL were withdrawn at predetermined time intervals of 5, 10, 15, 20, 25, 30, 45 and60 min.Samples were suitably diluted and analyzed at260 nm using UV spectrophotometer. Molecular descriptors like polar surface area (PSA), n-octanol/water partition coefficient (log P), distribution-coefficient at pH 7.4 (log D7.4), number of hydrogen bond acceptors, number of hydrogen bond donors and pKa were calculated using software packages. Literature databases were searched for solubility, permeability and dissolution related parameters. Results:The solubility measurements show that the maximum dose listed on the WHO’s EML list was soluble in less than 250 mL of water over the pH range specified by the regulatory agencies at 37 °C. The calculated dose number was in the range 0.00011 of 0.00029 in the pH range of 1.2-7.5. These results suggest that ascorbic acid should unequivocally be assigned a “high solubility” BCS class. Based on the predicted physicochemical properties and observed in vivo behavior, ascorbic acid behave like high permeability BCS class drugs. Therefore, we suggest that ascorbic acid should be assigned to BCS class I drugs. Visual as well as similarity (ƒ2) and difference (ƒ1) factors comparisons between the two IR oral formulations containing ascorbic acid(C-Tamin tablets, and Vitamin C tablets) as a single API showed the ascorbic acid was released differently in the tested dissolution media. Conclusions:Ascorbic acid is a high solubility and high permeability drug, and therefore is classified as a BCS class 1 compound. The risk of bioinequivalence is manageable as long as the use of ascorbic acid is safe. For these reasons, we consider ascorbic acid to be a good candidate for waiver of in vivo BE studies. Conducting in vitro dissolution could reveal the quality of IR oral formulations. Key words:absorption; bioavailability; bioequivalence; biopharmaceutical classification system (BCS); biowaiver; ascorbic acid; pharmacokinetics; permeability; solubility | en |
| dc.description.abstract | خلفية: إظهارأوجه التشابه من حيث السلامة والفعالية بين المنتجات الدوائية المبتكرة وإصداراتها العامة هي خطوة حاسمة في منح تراخيص التسويق (MAs). و ذلك من خلال إجراء دراسات التكافؤ الحيوي في الجسم الحي (BE) على متطوعين أصحاء.وبسبب الحاجة الى معايير واضحة في اثبات التكافؤ و والتشابه بين المنتجات المتكافئةحيويا,برزت أهمية دراسات التكافؤ الحيوي( (BEو بديل دراسات التكافؤ الحيوي(Biowaiver).ان دراسات التكافؤ الحيوي(BE) دراسات مكلفة ومستهلكة للوقت وهي محفوفة بالمخاطر بسبب إجراؤها على متطوعين أصحاء,من هنا ظهر نظام التصنيف البيولوجي الصيدلاني (BCS) الذي عرضهAmidon والذي تم تبنيه من قبل السلطات الرقابية والمنظمات المختلفة مثل منظمة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، والوكالة الأوروبية للأدوية (EMA) ومنظمة الصحة العالمية (WHO)والذيغير بشكل كبير من عمليات تطوير الأدوية والموافقة عليها.بحيث تسمح الهيئات التنظيمية الآن بالتنازل عن إجراءدراسات التكافؤ الحيوي( BE)واستخدام دراسات بديل التكافؤ الحيوي في اختبار الأدوية الصلبة ذات التحرير الفوري التي تعطى عن طريق الفم(IR) بحيث يكون الدواء عالي الذوبان وعالي النفاذية وبالتالي يصنف باعتباره فئة درجة أولى حسب نظام التصنيف البيولوجي الصيدلاني(BCS). وكانهدف هذه الأطروحة التقييمالمنهجي لإمكانية منح بديل التكافؤ الحيوي(biowaiver) للتركيبات التي تحتوي على حمض الاسكوربيككمادة فعالة (API) ذات التحرير الفوري(IR) والتي تعطى عن طريق الفم. وتقييم خصائص الافراج عن اثنين من الصيغ التي تحتوي على حمض الاسكوربيك. الأساليب: أجريت دراسات الذوبان لتحديد الذوبان المائي من حمض الاسكوربيك في درجات حموضة مختلفة: من( 1-7.5) في درجة37 مئوية, وتعيين فئة الذوبان الصحيحة لحمض الاسكوربيك وفقا لنظام التصنيف البيولوجي الصيدلاني (BCS),والمبادئ التوجيهية لمنظمة الغذاء و الدواء الامريكية(FDA)، ويعتبر الدواءعالي الذائبية عندما تكون أعلى جرعة دوائية قابلة للذوبان في 250 مل أو أقل في وسط مائيبدرجات حموضة مختلفة من1) -7.5). تم تطبيق الطريقة التقليدية(shake-flask)باستخدامثلاث أوساط مائيةبدرجات حموضة مختلفةمن -1)7.5): .7.5 (phosphate buffer) 4.5 (acetate buffer ), (maleate buffer)1.0 تمتحقيق التوازن بمقارنة الذوبان في 24 ساعة و48 ساعة . وقد تم تحليل مستويات الدواء في العينات باستخدام الأشعة فوق البنفسجية للفحص الطيفي لحمض الاسكوربيك في 260 نانومتر. وأجريت تجارب الذائبية على صنفين تجاريينمنالأقراص ذات التحرير الفوري التي تعطى عن طريق الفم التي تحتوي على حمض الاسكوربيك بتركيز 500 مل في 900 مل من الماء منزوع الأيونات فيبدرجات حموضة مختلفة 1.2، 4.5 و 6.8 ومعايرة درجة حموضة الوسط المائي باستخدام 0.1 N حمض الهيدروكلوريك و هيدروكسيد الصوديوم. تم اختبار الذوبان فيه وفقا لطريقة (USP) النوع الثاني(باستخدام المجداف) على 75 دورة في الدقيقة والحفاظ على درجة الحرارة الوسط المائيعلى 37 ± 0.5 درجة مئوية. تم سحب 5 مل من المحلول في فترات زمنية محددة سلفا من 5، 10، 15، 20، 25، 30، 45 و 60 دقيقة.و تم أخذ عينات مخففة بشكل مناسب وتحليلها في 260 نانومتر باستخدام مطياف الأشعة فوق البنفسجية. والمواصفات الجزيئية مثل المساحة السطحية القطبية (PSA)،معامل الفصلبين الاوكتانول و الماء(log P)، معاملتوزيع درجة الحموضة 7.4 (log D7.4)، وعدد الروابط الهيدروجينة المستقبلة,وعدد الروابط الهيدروجينية المانحة ودرجة pKaباستخدام نظام البرمجيات. تم البحث في قواعد البيانات عن الذوبان والنفاذية والتذويب ذات الصلة بحمض الاسكوربيك. النتائج: أظهرت القياسات الذوبان أن الحد الأقصى للجرعة المدرجة على قائمة EML لمنظمة الصحة العالمية كانت قابلة للذوبان في أقل من 250 مل من الماء على درجة حموضة محددة من قبل الهيئات التنظيمية على درجة حرارة 37 °. كان dose number محسوبة في نطاق 0.00011 من 0.00029 في نطاق درجة الحموضة من 1،2-7،5. وتشير هذه النتائج إلى أن حمض الاسكوربيك يجب بشكل لا لبس فيه أن يسند إلى الفئة الاولى كدواء عالي الذائبية حسب نظام التصنيف البيولوجيالصيدلاني((BCS. استنادا إلى الخصائص الفيزيائية و السلوكيةالملاحظةفي الجسم الحي، حمض الاسكوربيك ينطبق عليه متطلبات الدواء عالي النفاذيةحسب نظام التصنيف البيولوجي الصيدلاني(BCS). ولذلك، فإننا نقترح أن حمض الاسكوربيك يجب أن تسند إلى أدوية الفئة الأولى حسبنظام التصنيف البيولوجي الصيدلاني(BCS). أظهرت المقارنات بين اثنين من التركيبات التي تحتوي علىحمض الاسكوربيك كمادة فعالة وحيدة ذات التحرير الفوري عن طريق الفم (IR) ان تحرير حمض الاسكوربيك كان بشكل مختلف في اختبار الذوبان.وكذلك عواملالتشابه (ƒ2) والاختلاف (ƒ1). الاستنتاجات: حمض الاسكوربيك هو دواء عالي الذوبان وعالي النفاذية وبالتالي يصنف باعتباره فئة درجة أولى حسب(BCS). خطر عدم التكافؤ الحيوي bioinequivalence ) (تم تجاوزه طالما أن استخدام حمض الاسكوربيك آمن.ولهذه الأسباب، تم إعتبار حمض الاسكوربيك مرشحا جيدا للتنازل عن إجراء تكافؤ حيوي)(Bioequivalence ومنح بديل التكافؤ الحيوي (biowaiver) للأشكال الصيدلانية الصلبة ذات التحرير الفوري التي تعطى عن طريق الفم التي تحوي حمض الأسكوربيك كمادة فعالة . الكلمات الرئيسية:الاستيعاب ؛التوافر البيولوجي؛ التكافؤ الحيوي؛نظام التصنيف البيولوجي الصيدلانيحمض الاسكوربيك؛النفاذية؛ الذوبانيةالدوائية. | ar |
| dc.identifier.uri | https://hdl.handle.net/20.500.11888/8655 | |
| dc.title | Biowaiver monograph for ascorbic acid immediate release solid oral dosage forms | en |
| dc.title | دراسة الاعفاء الحيوي للأشكال الصيدلانية ذات التحرير الفوري المحتوية على مادة حمض الاسكوربيك | ar |
| dc.type | Thesis |
Files
Original bundle
1 - 1 of 1
Loading...
- Name:
- Helen Masri.pdf
- Size:
- 2.12 MB
- Format:
- Adobe Portable Document Format
- Description: