Synthesis of Amide-Linked Minor Groove Binders (MGBs) to Target the Androgen Response Element (ARE) Sequence
Date
2013
Authors
Saber Mahmoud Abu Jabal
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Minor groove binders (MGBs) are molecules which bind selectively to the minor groove of DNA. Distamycin 1 and netropsin 2 are naturally occurring MGBs, and are members of the polypyrrole class of compounds. These compounds consist of two and three methylpyrrole monomers linked by amides, with a head and tail group also linked by amides. They have potential antiviral, antibiotic, and antioncolytic properties, however they are also toxic. These biological effects arise from the molecule binding to DNA in regions where there are short runs of A:T base pairs. Much work has been carried out to develop analogues of distamycin and netropsin which have improved biological activity and a reduced toxicity profile.
The aim of this project is to synthesize amide-linked minor groove binders as potential antibacterial and anticancer agents. The proposed analogues of distamycin have low molecular weight and enhanced lipophilicity to improve their binding with the minor groove of DNA and increase the absorption and the cell permeability of these compounds to offer them better chances of becoming commercial drugs. In this thesis, we describe a successful development of novel routes for the synthesis of distamycin analogue compound (Thiazotropsin C).
MGBs)) هي عبارة عن جزيئات ترتبط بالحمض النووي DNA)) . ال Distamycin وال Netropsin مركبات تتكون من مونومرات, هذه المونومرات تحتوي على حلقتين و ثلاث من الميثل بيرول ترتبط بروابط اميدية , هذه المركبات تمتلك فعالية علاجية قوية ضد الفيروسات والبكتيريا والسرطانات, وهي تلعب دور المضادات الحيوية , وبالتالي فهي مركبات سامة . هذه الآثار البيولوجية تنشأ من ارتباط هذه الجزيئات بالحمض النووي (DNA) خاصة في الأجزاء التي يتواجد فيها سلاسل قصيرة من القواعد النيتروجينية من نوع A,T . لقد كان هناك الكثير من العمل من اجل تطوير الأشباه لل Distamycin وال Netropsin, التي أثبتت فعاليتها العلاجية المحسنة وقدرتها على تخفيض درجة السمية . أن الهدف من هذا المشروع هو تصنيع مركبات أميدية ترتبط بالحمض النووي (DNA) لاستهداف سلسلة عنصر استجابة الأندروجين ARE) ) كمضادات حيوية ضد البكتيريا وضد السرطان . الشبيه (المركب) المقترح لل Distamycin في هذه الأطروحة له كتلة مولية منخفضة تعمل على تعزيز خاصية الذوبان في الدهون لتحسين ارتباطها بالحمض النووي (DNA) , وزيادة الامتصاص ونفاذية الخلية لهذه الأشباه (المركبات) مما يزيد من فرصتها لتحل محل الأدوية التي يمكن أن يستخدمها الإنسان عن طريق الفم. وفي هذه الاطروحة وصف ناجح لتطوير وتصنيع الشبيه للDistamycin وهو Thiazotropsin C)) .
MGBs)) هي عبارة عن جزيئات ترتبط بالحمض النووي DNA)) . ال Distamycin وال Netropsin مركبات تتكون من مونومرات, هذه المونومرات تحتوي على حلقتين و ثلاث من الميثل بيرول ترتبط بروابط اميدية , هذه المركبات تمتلك فعالية علاجية قوية ضد الفيروسات والبكتيريا والسرطانات, وهي تلعب دور المضادات الحيوية , وبالتالي فهي مركبات سامة . هذه الآثار البيولوجية تنشأ من ارتباط هذه الجزيئات بالحمض النووي (DNA) خاصة في الأجزاء التي يتواجد فيها سلاسل قصيرة من القواعد النيتروجينية من نوع A,T . لقد كان هناك الكثير من العمل من اجل تطوير الأشباه لل Distamycin وال Netropsin, التي أثبتت فعاليتها العلاجية المحسنة وقدرتها على تخفيض درجة السمية . أن الهدف من هذا المشروع هو تصنيع مركبات أميدية ترتبط بالحمض النووي (DNA) لاستهداف سلسلة عنصر استجابة الأندروجين ARE) ) كمضادات حيوية ضد البكتيريا وضد السرطان . الشبيه (المركب) المقترح لل Distamycin في هذه الأطروحة له كتلة مولية منخفضة تعمل على تعزيز خاصية الذوبان في الدهون لتحسين ارتباطها بالحمض النووي (DNA) , وزيادة الامتصاص ونفاذية الخلية لهذه الأشباه (المركبات) مما يزيد من فرصتها لتحل محل الأدوية التي يمكن أن يستخدمها الإنسان عن طريق الفم. وفي هذه الاطروحة وصف ناجح لتطوير وتصنيع الشبيه للDistamycin وهو Thiazotropsin C)) .