Synthesis and Biological Activities of Distamicin A Analogues
Date
2015
Authors
Somoud Mohammed Ahmed Yasin
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Distamycin A is a natural product possessing amide group and three N-methyl pyrrole rings terminated with neutral formamide and positively charged propylamidinium.
It has been discovered and investigated as DNA minor groove binder, it acts as anti bacterial agent.
Distamycin A binds to the minor groove of double- stranded DNA at Adinine-Thymine rich regions by forming hydrogen bond and hydrophobic interaction.
Terminal amidine group of molecule is basic and have positive charge, this serve the molecule to be attracted to negatively charged DNA phosphodiester backbone.
DNA is changed when it is bind with distamycin A. This is recognized from the chemical structure of minor groove.
Distamycin A analogues have been synthesized to increase its binding with minor groove. In this research a new distamycin A analogues were synthesized by changing N-terminal alkyl group which have lower molecular weight and higher lipophilicity than previous analogues .This will increase the binding with minor groove, and may increase biological activity as anti cancer, in addition to its anti bacterial activity.
We have synthesized five new analogues of Distamycin A in this research, the synthesized analogues were characterized by1HNMR, 13 C NMR and IR.
Synthesized compounds were tested for antioxidant ,antibacterial and antifungal activities.
According to antibacterial activities the most active one was N-(1-Methyl-5-(2-(4-sulfamoyl-phenyl)-ethylcarbamoyl)-1H-pyrrol-3-yl)-nicotinamide and Methanesulfonic acid 4-(2-((4-benzoylamino-1-methyl-1H-pyrrole-2-carbonyl)amino)-ethyl)-phynel ester. They reveled about 10% of Gentamicin, whihl 4-benzoylamino-1-methyl-1H-pyrrole-2-carboxylic acid (3-dimethylamino-propyl)-amide revealed the highest activity against Microsproum Canis (72% inhibition).
الدستاميسين A هو عباره عن مضاد حيوي طبيعي تم استخلاصه سنة 1964م من نبات يسمى ستبرتوميسس ديستيليكس . يعتبر الدستاميسين Aمن اكثر المركبات التي يتم دراستها بكثافه وذلك لما لها من فعاليه كبيرة ضد بعض انواع الفيروسات,البكتيريا,الفطريات وبعض انواع من الخلايا السرطانية. يتركب الدستاميسين من ثلاثة حلقات -Nميثل بيرول مرتبطة بفورم اميد وبليدينيوم مشحون بشحه موجبة والذي يساعده في الارتباط ب DNA المشحون بشحنة سالبة . يرتبط الدستاميسين ب DNA بواسطة روابط هيدروجينية ,فاندرواالز وروابط الكتروستاتيكية مع المناطق التي يوجد الادنين(A )والثايمين (T ) بحيث يرتبط بشكل متقطع ومزدوج مع كل من الادنين(A )والثايمين (T ) . هذه الطريقه التي يرتبط بها الدستاميسين ب DNA شجعت الدراسات والعديد من الابحاث لايجاد مركبات شبيهة بالدستاميسين من حيث الروابط وطريقة الارتباط وبعض هذه المركبات اظهرت نتائج افضل من الدستاميسين. الارتباط يحدث عن طريق ارتباط C-H الموجودة في DNA وال (NH) الموجودة في البيرول المكون للدستاميسين والمركبات الشبيهة له. في هذا البحث تم تصنيع خمسة من المركبات شبيهة الدستاميسين الجديدة وذلك عن طريق تغيير N-terminal alkyl group بحيث يكون لها وزن جزيئي اقل و لها قابليهة اكثر على الذوبان في الدهون high lipophilicity)), وهذا من شأنه ان يزيد من ارتباط المركبات المصنعة مع ال DNAوبالتالي زيادة الفعالية الحيوية لها . تم التاكد من الصيغه البنائية للمركبات التي صنعت عن طريق تحليل 1H NMR , IRو 13 C NMR. وقد تم فحص هذه المركبات على قدرتها في منع عمليات الاكسدة. وكذالك اثرها على كل من نمو البكتيريا والفطريات واظهرت النتائج ان بعض المركبات كان لها فعالية على نمو البكتيريا وبعضها لم يظهر اي فعالية بشكل واضح . اذ اظهر كل من المركبين N-(1-Methyl-5-(2-(4-sulfamoyl-phenyl)-ethylcarbamoyl)-1H-pyrrol-3-yl)-nicotinamide: وMethanesulfonic acid 4-(2-((4-benzoylamino-1-methyl-1H-pyrrole-2-carbonyl)amino)-ethyl)-phynel ester فعالية جيدة على نمو البكتيريا. فحص منع عمليات الاكسدة لم يظهر شئ واضح ،اما بالنسبه لفحص الفطريات فقد اظهر المركب 4-benzoylamino-1-methyl-1H-pyrrole-2-carboxylic acid(3-dimethylamino-propyl)-amide نتائج واضحه على كل من النوع Microsproum Canis
الدستاميسين A هو عباره عن مضاد حيوي طبيعي تم استخلاصه سنة 1964م من نبات يسمى ستبرتوميسس ديستيليكس . يعتبر الدستاميسين Aمن اكثر المركبات التي يتم دراستها بكثافه وذلك لما لها من فعاليه كبيرة ضد بعض انواع الفيروسات,البكتيريا,الفطريات وبعض انواع من الخلايا السرطانية. يتركب الدستاميسين من ثلاثة حلقات -Nميثل بيرول مرتبطة بفورم اميد وبليدينيوم مشحون بشحه موجبة والذي يساعده في الارتباط ب DNA المشحون بشحنة سالبة . يرتبط الدستاميسين ب DNA بواسطة روابط هيدروجينية ,فاندرواالز وروابط الكتروستاتيكية مع المناطق التي يوجد الادنين(A )والثايمين (T ) بحيث يرتبط بشكل متقطع ومزدوج مع كل من الادنين(A )والثايمين (T ) . هذه الطريقه التي يرتبط بها الدستاميسين ب DNA شجعت الدراسات والعديد من الابحاث لايجاد مركبات شبيهة بالدستاميسين من حيث الروابط وطريقة الارتباط وبعض هذه المركبات اظهرت نتائج افضل من الدستاميسين. الارتباط يحدث عن طريق ارتباط C-H الموجودة في DNA وال (NH) الموجودة في البيرول المكون للدستاميسين والمركبات الشبيهة له. في هذا البحث تم تصنيع خمسة من المركبات شبيهة الدستاميسين الجديدة وذلك عن طريق تغيير N-terminal alkyl group بحيث يكون لها وزن جزيئي اقل و لها قابليهة اكثر على الذوبان في الدهون high lipophilicity)), وهذا من شأنه ان يزيد من ارتباط المركبات المصنعة مع ال DNAوبالتالي زيادة الفعالية الحيوية لها . تم التاكد من الصيغه البنائية للمركبات التي صنعت عن طريق تحليل 1H NMR , IRو 13 C NMR. وقد تم فحص هذه المركبات على قدرتها في منع عمليات الاكسدة. وكذالك اثرها على كل من نمو البكتيريا والفطريات واظهرت النتائج ان بعض المركبات كان لها فعالية على نمو البكتيريا وبعضها لم يظهر اي فعالية بشكل واضح . اذ اظهر كل من المركبين N-(1-Methyl-5-(2-(4-sulfamoyl-phenyl)-ethylcarbamoyl)-1H-pyrrol-3-yl)-nicotinamide: وMethanesulfonic acid 4-(2-((4-benzoylamino-1-methyl-1H-pyrrole-2-carbonyl)amino)-ethyl)-phynel ester فعالية جيدة على نمو البكتيريا. فحص منع عمليات الاكسدة لم يظهر شئ واضح ،اما بالنسبه لفحص الفطريات فقد اظهر المركب 4-benzoylamino-1-methyl-1H-pyrrole-2-carboxylic acid(3-dimethylamino-propyl)-amide نتائج واضحه على كل من النوع Microsproum Canis